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    公开号:WO1988007498A1
    申请号:PCT/EP1988/000247
    申请日:1988-03-24
    公开日:1988-10-06
    发明作者:Rolf Ewers；Christian Kasperk；Bruno Simons
    申请人:Rolf Ewers；
    IPC主号:A61L27-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung eines Hydroxylapatitmaterials
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines carbonatischen Hydroxylapatitmaterials mittels hydrothermaler Umsetzung unter Zugabe einer wässrigen ( NH4)2HPO4-Lösung, wobei als Ausgangsstoff ein von organischen Substanzen gereinigtes Hartgewebe dient.
    [0003] Ein derartiges Hydroxylapatitmaterial ist als biokompatibles Implantat, beispielsweise als Hartgewebe-Ersatz für Knochen und Zähne, geeignet, da der anorganische Teil des menschlichen Hartgewebes aus einem kryptokristallinen carbonatischen Hydroxylapatit besteht.
    [0004] Aus der U.S. PS 3,929,971 ist ein Verfahren bekannt, mit welchem aus dem aragonitischen Skelett von rezenten Korallen und Seesternen durch hydrothermalen Umsatz ein Hydroxylapatitmaterial gewonnen werden kann. Dieses bekannte Verfahren hat den Nachteil, daß die hydrothermale Umsetzung bei einer relativ hohen Temperatur unter einem hohen Druck ausgeführt werden muß.
    [0005] Im Hinblick auf eine Verwendung des Hydroxylapatitmaterials als Implantat ist nachteilig, daß bei den bekannten Herstellungsverfahren als Funktion der Temperatur, des Druckes und der chemischen Potentiale der beteiligten Komponenten keine hohen Defektkonzentrationen auftreten, die eine knochengleiche Abweichung des Materials vom Idealbau eines dichten Materials des Chemismuses Ca10(PO4)6(OH)2 mit Apatitstruktur bewirken. Diese Defektkonzentrationen können beispielsweise durch die Substitution von CO2 3- für PO4 3- oder von Fremdionen, vor allem Alkalien im
    [0006] Kationteilgitter, sowie von Halogeniden im Anionteilgitter auftreten. Ferner erfüllt das mit Hilfe des bekannten Verfahrens hergestellte Produkt nicht die gewünschten Anforderungen an die knochenähnliche Kryptokristallinität im Hinblick auf die Verwendung als Implantat.
    [0007] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art anzugeben, welches bei geringerem Energiebedarf und relativ niederem Druck in kurzer Zeit ausgeführt werden kann und die gewünschte knochenähnliche Defektkonzentration und Kryptokristallinität einstellt.
    [0008] Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß die hydrothermale Umsetzung in einem Autoklav bei Sättigungsdampfdruck der jeweiligen flüssigen Phase vorgenommen wird. Der Sättigungsdampfdruck stellt sich ein, wenn das Drυckgefäß nicht vollständig gefüllt wird. Es kann bereits bei Zeiten, die kürzer als 24 Stunden sind, und einer Temperatur von 200ºC ein optimaler Umsatz erreicht werden.
    [0009] Eine bevorzugte Weiterbildung der Erfindung besteht darin, daß über eine kontrollierte Einstellung des pH-Wertes der Substitutionslösung, vorzugsweise auf mindestens 8,5, die Bildung anderer Phasen als Hydroxylapatit unterdrückt wird.
    [0010] Des weiteren kenn es vorteilhaft sein, daß der Einfluß von Mg2+-Ionen durch entsprechende Zugabe von F-Ionen unterdrückt wird. Diese Maßnahme hat den Vorteil, daß der Gehalt von Mg+-Ionen kompensiert und damit die Bildung unerwünschten ß-Tricalciumphosphats (ß-Khitlockit) verhindert wird. Ferner wird die Kristallinität und Defekt konzentration des Materials, d. h. der Realbau des Materials und damit die Adaption des Materials an den Einsatzbereich, durch die Zugabe eines Fluorids während der Synthese erreicht. Dies führt zu einer künstlichen Alterung bzw. Härtung des Materials.
    [0011] Bevorzugt wird das Verfahren dadurch weitergebildet, daß zur Nachbehandlung des Hydroxylapatitmaterials eine Temperung erfolgt. Auch durch diese Maßnahme kann die künstliche Alterung oder Härtung des Materials erreicht werden. Über die Temperatur wird die Defektkonzentration beeinflußt und über die Temperzeit die Kristallitgröße gesteigert.
    [0012] Insbesondere zur Herstellung eines kompakten Implantats ist es vorteilhaft, daß das Hydroxylapatitmaterial mit einem Bindemittel eingeschl ämmt und die zur hydrothermalen Umwandlung vorgenommenen Verfahrensschritte wiederholt werden. Das auf diese Weise erhaltene Material kann mit herkömmlichen Werkzeugen bearbeitet werden.
    [0013] Als Alternative kann es vorteilhaft sein, daß das Ausgangsmaterial vor der hydrothermalen Umsetzung mit einem Bindemittel eingeschlämmt wird und die Umsetzung des Aυsgsngsmaterials und des Bindemittels gleichzeitig erfolgt. Auf diese Weise kann der Arbeitsprozess beschleunigt werden.
    [0014] Bevorzugt erfolgt das Einschlämmen dadurch, daß als Bindemittel gelöschter Kalk verwendet wird und die hydrothermale Umwandlung n ach dem Abbinden des Kalkes erfolgt . Zur Formgebung ist es zweckmäßig, daß das Hydroxylapatitmaterial in einen Formkörper eingerüttelt wird. Besonders vorteilhaft ist es, daß das Hydroxylapatitmaterial vor dem Einschlämmen in den Formkörper eingerüttelt wird.
    [0015] Es erweist sich auch als sehr vorteilhaft, daß als Ausgangsstoff das Skelett von kalkinkrustierenden Algen verwendet wird. Dieses Skelett kann auch decarbonatisiert werden. Damit läßt sich ein Hydroxylapatitmaterial erzeugen, welches eine äußerst feine Oberfläche, Porosität und zythophile Oberflächen-Geometrie aufweist und organogenem Material äußerst ähnlich ist. Durch die erfindungsgemäße Synthese bleibt die vorgegebene interkonnektierende Mikroporosität des Ausgangsmaterials erhalten. In der klinischen Erprobung hat es sich erwiesen, daß der hierbei erhaltene Hydroxylapatit sowohl biokompatibel als auch bioaktiv ist, und daß er sowohl in den Knochenbildungsprozeß integiert wird als auch aktiv die Osteogenese initiiert und unterstützt.
    [0016] Alternativ dazu ist als Ausgangsstoff auch ein organogenes, poröses Hartgewebe sehr gut geeignet. Es kann zweckmäßig sein, daß das Hartgewebe vor der Umsetzung decarbonatisiert wird.
    [0017] Mit der Erfindung wird ein Verfahren aufgezeigt, welches insbesondere im Temperaturbereich bis 250° C, und einem Druck bis 40 bar einen effizienten Umsatz bei geringen Material- und Energiekosten gewährleistet. Es zeichnet sich vor allem gegenüber Hydrothermal-Synthesen aus, die eine externe Druckerzeugung erfordern und bei hohen Temperaturen Edelmetallbehälter benötigen. Außerdem können Knochenersatzmaterialien erzeugt werden, die knochenähnlich sind und sich hinsichtlich ihrer Kristallit großen und ihrer Defektkonzentrationen ausgezeichnet für Implantate eignen.
    [0018] Nachfolgend wird das Verfahren anhand eines Ausführungsbeispiels weiter beschrieben.
    [0019] Zunächst werden die organischen Bestandteile des Ausgangsstoffes vollständig entfernt. Dabei kann der Ausgangsstoff auch bei höherer Temperatur decarbonatisiert werden. Daran schließen sich die folgenden Verfahrensschritte an:
    [0020] 1. Säuberung des Ausgangsstoffes
    [0021] 1.1 Separierung grobkörniger Fremdpartikel unter dem Binokular
    [0022] 1.2 Mehrmaliges Auswaschen des Ausgangsstoffes mit aqua bidestillata, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur
    [0023] 2. Föntgenographische Bestimmung des Mg2+-Gehaltes des Ausgangsstoffes und Zugabe von F-Ionen zur Kompensation des Mg+-Gehaltes. Diese Kompensation kann durch Zugabe von NH4F, Alkali-Flυoriden, CAF2, HF oder ähnlichem erfolgen.
    [0024] 3. Synthese
    [0025] Der Ausgangsstoff wird in einen mit dauerthermoplastischem Polytetrafluoräthylen (PTFE) ausgekleideten Autoklav eingebracht und mit einer konzentrierten, wässrigen Lösung von (NH4)2HPO4 überschichtet. Gegebenenfalls wird zur Kompensation des Mg+-Gehaltes ein entsprechendes Fluorid zugesetzt, wie in Abschnitt 2 bereits beschrieben wurde. Der pH-Wert wird auf ca. 8,5 eingestellt. Der Autoklav ist nicht vollständig gefüllt, so daß bei erhöhter Temperatur der Sättigungsdampfdruck sich einstellt. Die Maximal temperatur ist durch die Auskleidung des Autoklavs mit ca. 250ºC vorgegeben. Bereits bei ca. 200ºC kann bei Zeiten, die kürzer als 24 Stunden sind, ein optimaler Umsatz erreicht werden.
    [0026] 4. Nachbehandlung des Materials
    [0027] Nach der Reaktion wird der pH-Wert kontrolliert - der unverändert sein soll - und die wässerige Phase verworfen. Das umgesetzte Hydroxylapatitmaterial wird mehrmals mit aqua bidestillata gewaschen und gegebenenfalls kurz aufgekocht. Anschließend wird das Ausgangsmaterial bei einer Temperatur größer 100ºC getrocknet.
    [0028] 5. Künstliche Alterung bzw. Härtung des Hydroxylapatitmaterials
    [0029] Die Kristallinität und Defektkonzentration des Materials, d. h. der Realbau des Materials und damit die Adaption des Materials an dem Einsatzbereich, wird entweder durch Zugabe eines Fluorids in der bereits beschriebenen Weise während der Synthese erreicht, oder durch Temperung des Materials bei Temperaturen bis etwa 500ºC. Damit wird einerseits über die Temperatur der "Karbonat-Gehalt" der Probe beeinflußt und über die Temperzeit die Kristallitgröße gesteigert.
    [0030] 6. Kompaktierung des Hydroxylapatitmaterials
    [0031] Das umgesetzte Ausgangsmaterial wird in einen Formkörper eingerüttelt und mit gelöschtem Kalk (Ca(OH)2) eingeschlämmt. Nach dem Abbinden des Kalkes wird der Formkörper inklusive Inhalt wiederum dem im Abschnitt 3 beschriebenen Syntheseverfahren unterworfen. Dabei wird auch das kalkige Bindemittel in Hydroxylapatit umgesetzt. Es ist prinzipiell möglich, den carbonatischen oder oxidischen Ausgangsstoff direkt einzuschlämmen und in einem Arbeitsgang das carbonatische oder oxidische Skelett und das Bindemittel zu Hydroxylapatit umzusetzen. Eine künstliche Alterung kann entsprechend Abschnitt 5 erfolgen.
    [0032] Durch entsprechende Variation des Druckes, der Temperatur und der chemischen Potentiale ist es auch möglich, Whitlockit (ß-Ca3(PO4)2) herzustellen.
    [0033] Sehr gute Ergebnisse können mit folgenden Verfahrensschritten erzielt werden:
    [0034] 1. Trocknen des Ausgangsmaterials, das calcitischen oder aragonitischen Ursprungs sein kann.
    [0035] 2. Pyrolyse des Materials: Lineares Aufheizen über 6 h auf 750ºC, d.h. auf eine Temperatur, die oberhalb der Zersetzυngstemperatur des Aυsgangsmaterials liegt; Halten bei dieser Temperatur über 6 h; lineares Abkühlen über
    [0036] 6 h. Verfahrenstechnisch besonders wesentlich ist hierbei das allmähliche Aufheizen. Dieser Pyrolyse-Schritt beeinflußt die Reaktion und das Produkt durch Auflockerung der kristallinen Packung positiv.
    [0037] 3. Fraktionierung des Materials durch eine Prüfsieb-Kolonne.
    [0038] 4. Ein mit PTFE-ausgekleideter herkömmlicher Autoklav mit 400 ml Volumen wird bis zur Hälfte mit dem aus den vorgehenden Verfahrensschritten erhaltenen Material gefüllt. Eine vorbereitete Lösυng von 68 g (NH4)2HPO4 und 1 g NH4F pro 100 ml H2O wird bis zu einer Gesamtfüllung des Autoklaven von 75 % zugesetzt. Das Volumen des Autoklavs ist also so groß bemessen, daß die konzentrierte phosphatische Lösung in einem Überschuß zugegeben werden kann, der eine ausreichende Sättigung während der gesamten Reaktion gewährleistet. Der Überschuß kann empirisch leicht ermittelt werden.
    [0039] 5. Der Autoklav wird in einen Trockenschrank gelegt und verbleibt dort zwischen 8 und 16 h bei 200º C.
    [0040] 6. Der Autoklav wird dann in Wasser zum Abkühlen gestellt.
    [0041] 7. Der gesamte Autoklav - Inhalt wird in einen ErlenmeyerKolben überführt und mit reichlich H2O mehrfach ausgespült; danach wird zweimal mit reichlich H2O aufgekocht.
    [0042] 8. Erste Trocknung unter Infrarotlicht; dann weitere Trocknung bei 110º C im Trockenschrank und anschließend ca. 4 h bei 200° C, was einer gleichzeitigen Trockensterilisation gleichkommt.
    [0043] Als weiterer Verfahrensschritt ist es vorteilhaft, das Material vor der Umsetzung zu dekarbonatisieren. Bei der Entgasung werden die Porenräume aufgerissen und somit die Oberfläche vergrößert.
    [0044] Es ist besonders wichtig, daß die phosphatische Lösung konzentriert ist, daß der pH-Wert im basischen Bereich liegt, bevorzugt bei mindestens 8,5, und die Lösung in einem Überschuß in Relation zum Material zugegeben wird, so daß die Konzentration der Lösung während der Reaktion nicht unter ein vorgegebenes Limit fällt und der pH-Wert in dem vorgegebenen gewünschten Bereich bleibt. Auf diese Weise wird eine vollständige Umwandlung zu Hydroxylapatit erreicht, ohne daß dabei Spuren von Whitlockit erzeugt werden. Bei Mg-haltigen calci tischen Skeletten als Ausgangsmaterial wird durch Zugabe von NH4F von mindestens 1 g pro 100 ml phosphatischer Lösung eine Umwandlung zu Whitlockit verhindert. Ein auf diese Weise erhaltener carbonatischer Hydroxylapatit kann Vorteile für die klinische Applikation zeigen, beispielsweise eine geringere Resorbierbarkeit.
    [0045] Wichtige Verfahrensparameter sind in der Figur wiedergegeben.
    [0046] Der an sich bekannte Autoklav besteht aus einem verschließbaren, auf hohen Überdruck geprüften Metallgefäß mit aufgeschraubtem oder aufgepreßtem dicht schließenden Deckel, in dem sich ein verstellbares Sicherheitsventil, ein Manometer und ein Thermometer befinden können. Am Boden des Autoklavs befindet sich Wasser, das von außen erhitzt wird. Der Dampfdruck steigt dann im Innern bis zu dem am Ventil angezeigten Wert an. Hernach wird das Ventil gehoben und der überschüssige Dampf entweicht.
    [0047] Zusammenfassend zeichnet sich die Erfindung dadurch aus, daß wegen der niedrigen Temperaturen und der selbständigen Druckerzeυgung unter geringstem Einsatz von Energie Hydroxylapatit hergestellt werden kann. Die unerwünschte Bildung von anderen Phosphaten, wie vor allem Whitlockit, wird durch die korrekte Einstellung und Beibehaltung eines basischen pH-Wertes vermieden. Durch die vorgegebene ausreichende Konzentration der Phosphat-Ionen in der flυiden Phase während der gesamten Reaktionszeit wird ein vollständiger Umsatz erreicht. Ferner wird durch die Zugabe von F--Ionen die Gegenwart von Mg-Ionen kompensiert und somit wiederum die Bildung unerwünschter Phasen vermieden. Durch die erfindungsgemäße Pyrolyse des Materials bleibt die Mikroporosität erhalten. Die spezifische Oberfläche wird durch Decarbonatisierung sowie die Fluorisierung, Kompaktierung und Beeinflussung des Carbonatgehalts erhöht. Eine externe Druckerzeugung ist nicht erforderlich. Es kann auf eine Mazeration des Materials verzichtet werden.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung eines carbonatischen Hydroxylapatitmaterials mittels hydrothermaler Umsetzung unter Zugabe einer wässerigen (NH4)2HPO4-Lösung, wobei als Ausgangsstoff ein von organischen Substanzen gereinigtes Hartgewebe dient, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß die Umsetzung in einem Autoklav bei Sättigungsdampfdruck der jeweiligen flüssigen Phase vorgenommen wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß der pH-Wert der Substitutionslösung definiert eingestellt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß der pH-Wert auf mindestens 8,5 eingestellt wird.
    4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß eine Kompensation von Mg2+-Ionen durch entsprechende Zugabe von F--Ionen vorgenommen wird.
    5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß zur Nachbehandlung des Hydroxylapatitmaterials eine Temperung erfolgt.
    6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das Hydroxylapatitmaterial mit einem Bindemittel eingeschlämmt und die zur hydrothermalen Umwandlung vorgenommenen Verfahrensschritte wiederholt werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das Ausgangsmaterial vor der hydrothermalen Umsetzung mit einem Bindemittel eingeschlämmt wird und die Umsetzung des Aυsgangsmaterials und des Bindemittels gleichzeitig erfolgt.
    8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Bindemittel gelöschter Kalk verwendet wird und die hydrothermale Umwandlung nach dem Abbinden des Kalkes erfolgt.
    9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das Hydroxylaoatitmaterial in einen Formkörper eingerüttelt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das Hydroxylapatitmaterial vor dem Einschlämmen in den Formkörper eingerüttelt wird.
    11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Ausgangsstoff das Skelett von kalkinkrustierenden Algen verwendet wird.
    12. Verfahren nach einem der Anεprüche 1 bis 10, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß als Ausgangsstoff ein organogenes, poröses Hartgewebe verwendet wird.
    13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das Hartgewebe vor der Umsetzung decarbonatisiert wird.
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    法律状态:
    1988-10-06| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU JP US |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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